2020年08月3日，国际重要学术期刊Proc Natl Acad Sci U S A在线发表了粤港澳中枢神经再生研究院李晓江团队题为“Loss of Hap1 selectively promotes striatal degeneration in Huntington disease mice”的研究论文 （文章链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/07/30/2002283117）。该研究揭示了亨廷顿舞蹈症神经细胞死亡特异性的机制。

亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease, HD)是一种常染色体显性遗传病，是由亨廷顿基因（Htt）突变引起的神经退行性病变所致。虽然突变Htt蛋白在各个组织中广泛表达, 可是大脑纹状体区域的神经细胞最先死亡，受损最严重。这种选择性神经细胞死亡现像与阿尔兹海默病，帕金森病的病理现象十分相近。然而，神经退行性病中选择性神经细胞死亡的机制仍然不清楚。

突变Htt蛋白能异常结合细胞内的重要蛋白而改变细胞功能。Huntingtin associated protein 1 (Hap1)为神经细胞表达丰富的蛋白。李晓江教授在美国约翰霍普金斯大学博士后研究期间曾首次发现突变Htt蛋白能异常结合Hap1 (Li et al., Nature 378： 398-402， 1995)。随后，不同的研究发现HTT与Hap1参与细胞内转运。李晓江团队最近利用基因编辑（CRISPR/Cas9）手段抑制亨廷顿病小鼠大脑不同区域的Hap1表达，结果显示只有纹状体神经细胞出现明显变性死亡。分子机制的研究提示在纹状体神经细胞中Hap1结合突变Htt防止其异常SUMO化修饰后所造成的细胞毒性。

抑制亨廷顿病小鼠大脑纹状体的Hap1表达造成神经细胞死亡（左侧）。野生型小鼠（右侧）为对照。

该研究是李晓江团队2020年发表的第6篇论文，共同第一作者为中南大学湘雅医院的刘琼博士后和成思颖博士，李晓江为通讯作者 。该研究的资助包括国自然重点及面上基金。其他5篇论文也是利用小鼠模型研究亨廷顿病和神经退行性疾病的病理机制，并已在今年早些时候陆续发表 (Yang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Feb 25;117(8):4411-4417; Liu et al,Nat Commun. 2020 Feb 27;11(1):1101; Yin et al., EMBO Rep. 2020 Jun 4;21(6):e49783; Yang et al., Nat Commun. 2020 May 22;11(1):2582; Chen et al., Front Cell Neurosci. 2020 Jun 4;14:125) 。

鉴于大动物与人类更相似及更能模拟人脑疾病的病理变化，李晓江教授目前在国内致力于用大动物模型（猴和猪）进一步探究神经退行性疾病的病理机制及寻找有效的治疗手段。