2020年11月10日，国际神经科学顶级期刊《神经元》（Neuron）在线发表了我校粤港澳中枢神经再生研究院任超然课题组、苏国辉课题组和华中科技大学李浩洪课题组题为 A Visual Circuit Related to the Nucleus Reuniens for the Spatial-Memory-Promoting Effects of Light Treatment的研究论文，深入阐释了长期光疗干预增强空间记忆的神经环路机制。
外界光照条件的改变可影响机体的认知、情绪及节律等非成像功能（Non-image-forming function）。比如动物研究发现光照亮度不足或光照模式紊乱可导致学习与记忆能力受损、明亮工作环境可显著提升人的学习和工作效率、光疗对于轻度认知功能障碍患者的症状也有着不同程度的改善作用。但目前光影响记忆功能的神经机制尚不明确。
在本研究中，作者首先发现长期光疗（Light treatment）可在不影响小鼠生物节律及视觉功能的情况下来显著提升空间记忆能力。鉴于大脑海马区神经元群体振荡在空间记忆调节过程中发挥了重要作用，作者推测光疗在提升空间记忆能力的同时，可能会对海马神经元群体振荡产生影响。为了验证此假设，作者在接受光疗处理的小鼠进行空间记忆任务时实时记录了其海马CA1区场电位变化，并发现光疗可特异性增强海马神经元的Gamma振荡。这说明光疗在提升空间记忆的同时伴有海马神经元活动模式的改变。
由于研究已知海马无法接受来自视网膜细胞的直接投射，接下来作者推测光疗对海马功能的调控作用应由可编码光信息的脑区所介导。为了验证此假设，作者首先通过c-Fos mapping实验在全脑尺度深入分析了哪些与海马功能调节相关的脑区可被光疗刺激所激活。作者发现长期光疗可显著激活丘脑连接核（Re）。由于Re可通过直接及间接投射与海马产生联系，而且Re在调节海马神经元活动过程中发挥了重要作用，接下来作者进一步推测光疗可能通过影响Re内神经元的生理功能特征进而对海马神经元活动及空间记忆产生影响。与此假设相符合，作者发现长期光疗后Re神经元兴奋性增强，而抑制Re神经元的信息输出则可显著降低光疗的空间记忆提升作用。上述结果表明光疗的空间记忆提升作用有赖于Re的激活。
与海马类似，Re同样无法接受来自视网膜细胞的直接投射。据此作者推测Re应可接受来自特定光信息传导相关脑区的直接投射，并且光疗的空间记忆提升作用也应需特定光信息传导相关脑区的介导。作者通过逆向跨单突触示踪标记技术发现丘脑腹侧外膝体/膝状体间小叶（vLGN/IGL）和上丘（SC）这两个经典的光信息传导相关脑区均可直接投射至Re，而且光疗也可同时激活vLGN/IGL和SC。上述结果提示光疗有可能通过激活vLGN/IGL和SC来实现对Re神经元功能的调节，进而实现空间记忆提升作用。为了明确vLGN/IGL和SC能否介导光疗的空间记忆提升作用，作者在光疗过程中分别特异性抑制投射至Re的vLGN/IGL神经元和投射至Re的SC神经元，并发现抑制投射至Re的vLGN/IGL的神经元可显著降低光疗的空间记忆提升作用，而抑制SC神经元没有显著改变光疗的空间记忆提升作用。这说明是vLGN/IGL，而非SC在介导光疗的空间记忆提升作用。
接下来作者继续对vLGN/IGL至Re通路的解剖及生理学特征进行了研究，发现vLGN/IGL内部分CaMKIIα神经元可通过直接投射来激活Re内部分CaMKIIα神经元。由于vLGN/IGL和Re的激活对于光疗的空间记忆提升作用是必须的，而且vLGN/IGL又可直接激活Re，接下来作者推测人为特异性激活vLGN/IGL-Re通路可能会模拟光疗的空间记忆提升作用。与此假设相符合，作者发现通过化学遗传学方法特异性激活vLGN/IGL-Re通路同样可提升空间记忆能力，并伴随有Re神经元兴奋性及海马CA1区Gamma振荡的增强。
作为一个经典的光信息传导相关脑区，vLGN/IGL可接受来自视网膜神经节细胞（RGCs）的直接投射。接下来作者推测小鼠脑中可能存有一条retina—vLGN/IGL—Re跨双级突触光信息传导通路。作者通过逆向跨双突触示踪标记技术发现视网膜内部分表达SMI-32的给光反应型RGCs可直接投射至vLGN/IGL-Re通路。由于RGCs突触末梢主要释放兴奋性神经递质谷氨酸，且vLGN/IGL-Re通路激活可提升空间记忆能力，作者推测直接兴奋投射至vLGN/IGL的RGCs应也可提升空间记忆能力。为了验证此假设，作者采用化学遗传方法对投射至vLGN/IGL的RGCs进行了长期激活，并发现激活该类RGCs可提升空间记忆能力，并伴随有Re神经元兴奋性及海马CA1区Gamma振荡的增强。最后作者对这类RGCs在光疗的空间记忆提升作用中的贡献进行了验证，并发现抑制投射至vLGN/IGL的RGCs可显著降低光疗的空间记忆提升作用。
光疗提升空间记忆神经通路示意图
综上，该研究发现了一条新的记忆相关光信息传导通路，作者证明了光疗信息可经由retina-vLGN/IGL-Re通路的介导来增强空间记忆能力。值得注意的是，任超然课题组2019年的工作发现retina-vLGN/IGL-外侧缰核（LHb）通路可介导光疗的抗抑郁作用（Huang et al., Neuron，2019）：视网膜内部分表达SMI-32的对光反应型RGCs可直接投射至vLGN/IGL内部分GABA神经元，后者又可抑制LHb的活动。鉴于LHb和Re相关光信息传导通路中的RGCs具有相似的形态及对光反应特征（均表达SMI-32，同为对光反应细胞），这提示视网膜内表达SMI-32的对光反应型RGCs所传导的光信息，一方面可经由vLGN/IGL内部分GABA神经元的介导去抑制LHb，发挥抗抑郁作用；另一方面还可经由vLGN/IGL内部分CaMKIIα神经元的介导去激活Re，发挥空间记忆增强作用。上述两条光信息传导通路的发现，对于理解机体非成像光信息传导系统的结构及功能内涵、回答光为何能够同时调节情绪及记忆这一关键科学问题具有重要意义。
我校博后黄晓丹博士，华中科技大学李浩洪课题组黄鹏程博士及我校黄鲁研究员为该论文的共同第一作者。我校任超然研究员（Lead contact）、华中科技大学李浩洪教授、我校苏国辉教授为论文的共同通讯作者。该工作还得到了中国科技大学薛天教授课题组，中科院深圳先进技术研究院徐富强研究员，华中科技大学朱玲强教授，北京大学濮鸣亮教授，我校徐安定教授、陈功教授、雷文亮研究员、阎森研究员、曲宜波研究员、陶倩副教授及林嵩博士等合作伙伴的材料与技术支持。该研究得到了国家基金委优秀青年基金、面上项目、青年项目、广东省重点研发计划、广东省特支计划、广州市重点研发计划、教育部“中枢神经损伤与修复”创新引智计划资助，在粤港澳中枢神经再生研究院完成。
文章链接：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30819-9
