暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院陈功团队通过转录组分析揭示NeuroD1诱导体外培养的人源星形胶质细胞向神经元转分化的分子机制，发现NeuroD1在转分化过程中的关键信号通路和下游基因网络，为转分化技术的临床应用奠定理论基础。文章于2022年5月23号发表在国际期刊《Developmental Neurobiology》(发育神经生物学，英文版)。

近年来，包括陈功团队在内的国内外多个团队已经相继发表了一系列工作将体内外星形胶质细胞转分化为神经元。为了探究NeuroD1转分化的分子机制，陈功团队运用逆转录病毒将神经转录因子NeuroD1表达在体外培养的人源星形胶质细胞里，并于病毒感染后的不同时间点（1，3，5，14天）收集细胞进行转录组分析，发现NeuroD1在星形胶质细胞表达24小时，就激活了更多的转录因子和一系列的下游基因，并在两周之内将星形胶质细胞的转录组逐步地转变成了神经元的转录组。

“NeuroD1在星形胶质细胞中表达得非常快，病毒感染后的第一天表达量就有上百倍的增加，转分化后又迅速下调。与此同时，其他NeuroD家族成员NeuroD2和NeuroD6的表达以及与神经发育相关的bHLH家族成员如HES6和 BHLHE22也迅速升高，提示外源NeuroD1的表达可以激活星形胶质细胞内源性转录因子的表达，启动向神经元转分化的级联反应”，该文第一作者马宁馨博士描述了转发化的起始诱因。

伴随着神经转录因子以及一系列与神经元发生发育相关的基因被激活，与星形胶质细胞相关的基因则陆续被关闭，其中最先下调的是与星形胶质细胞功能相关的离子通道蛋白（SCNN1B，SCNN1G和CPNE7），这些基因的关闭可能为星形胶质细胞向神经元转分化做好准备。随后，陈功团队对转分化过程中上调基因和下调基因进行了分类解析，绘制出了NeuroD1诱导的关键基因交互作用网络图，同时发现NeuroD1通过调节几个重要的信号通路包括Wnt/IGF/MAPK/Hedgehog等来实现星形胶质细胞向神经元的转分化。

陈功团队之前通过转录组分析解析了小分子化合物诱导人源星形胶质细胞转分化为神经元中的关键基因网络和信号通路（Ma et. al., Front Cell Dev Biol, 2019）。本项研究也系统地比较了这两种不同转分化方式的转录组变化。“我们发现转录因子和小分子诱导的两种转分化方式在转录组调控方面有很大的不同。NeuroD1引起的基因变化剧烈而快速，小分子诱导的基因变化则相对温和而持续，但殊途同归，大体上在两周左右的时间都能把人源星形胶质细胞转化为神经元”，文章的通讯作者陈功教授介绍了NeuroD1和小分子化合物诱导的星形胶质细胞向神经元转分化的差异。

此项研究是首次对NeuroD1诱导的人源星形胶质细胞向神经元转分化所进行的转录组分析，为揭示NeuroD1介导的胶质细胞转分化提供了重要的理论依据。参与该项研究的人员有美国宾夕法尼亚州立大学马宁馨博士和Brendan Puls博士，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院陈功教授为文章的通讯作者。该工作得到了Charles H. Smith先生的捐赠基金以及暨南大学启动经费的支持。

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