亨廷顿舞蹈症（HD）是由突变亨廷顿蛋白（mHTT）在细胞内累积引起的单基因突变显性遗传的神经退行性疾病。变异亨廷顿蛋白在中枢神经系统导致神经元的损伤和死亡。错误折叠蛋白的累积是许多神经退行性疾病发生的主要原因，因此，治疗这些疾病最直接有效的方式就是降低或清除突变蛋白的水平。

2023年9月9日，暨南大学李世华教授，闫森研究员和李晓江教授等人在线发表了他们成功构建了一种Mini-intrabody 的研究，这个mini-intrabody可以把变异亨廷顿蛋白带入溶酶体进行降解而减少毒性。这将为HD的治疗提供一种新的方案。相关的工作以“A Specific Mini-Intrabody Mediates Lysosome Degradationof Mutant Huntingtin”为题发表在国际著名期刊Advanced Science（IF=15.1），（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202301120）杂志上。

在这项研究中，研究人员构建了一个小的intrabody肽段（SM3），它可以在识别和结合mHTT之后，再将mHTT带入到溶酶体，从而通过激活溶酶体自噬途径达到降解mHTT的目的。此外，研究结果表明，通过脑立体定向注射和眼眶静脉注射递送AAV-SM3两种给药方式均有效的降低了HD小鼠大脑中的可溶性和不溶性mHTT，并有效改善了HD相关的胶质增生等神经病理和运动障碍。总的来说，SM3为成年期治疗HD提供了一种新的治疗策略。

AAV-SM3降解 HD小鼠大脑中mHTT

（a）用于脑注射和静脉注射的AAV-PHP.eB-HA-SM3 病毒载体的示意图（b）注射AAV-GFP或AAV-SM3的HD KI-140Q小鼠中mEM48抗体染色的代表性全脑矢状图。ctx：大脑皮层；str：纹状体；hip：海马体；LV：侧脑室。比例尺：1mm。（c）HD KI-140Q 小鼠纹状体中mHTT聚集体（mEM48）染色的代表性图像和聚集体的定量分析（n=4）。

Intrabody治疗HD （KI-140Q）小鼠总结图

由于随着年龄的增长，HD患者的病理和临床表现都会随之加重。Mini-intrabody的研究无疑为HD疾病中后期的治疗提供了一种潜在的小分子治疗手段，并且为AD、PD和ALS等其它由蛋白质错误折叠引起的神经退行性疾病的治疗也提供了新的思路和治疗方法。本研究也是李晓江团队继今年五月在Nat Biomed Eng （2023 May;7(5):629-646）发表基因治疗HD猪模型后的又一篇治疗HD的论文。

暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李世华教授，闫森研究员和李晓江教授为该论文的共同通讯作者。暨南大学博士研究生李彩娟和林颖琪为该论文的共同第一作者。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、广州市脑科学重点研究计划、暨南大学、广东省科技厅，广州市科技局，广东省非人灵长类动物模型研究重点实验室的大力支持。