暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院师玲玲/张力团队合作在国际著名科学期刊Molecular Psychiatry上发表题为“Autism patient-derived SHANK2B^Y29X mutation affects the development of ALDH1A1 negative dopamine neuron”的最新研究成果。暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院/附属第一临床医学院师玲玲副研究员、张力研究员和中国科学院广州健康院陈捷凯研究员为论文的共同通讯作者。暨南大学本科毕业生赖婉菁（现为香港大学博士生）、中国科学院广州健康院博士研究生赵颖颖和暨南大学硕士毕业生陈亚兰为论文的共同第一作者。

近年来对于孤独症谱系障碍（Autistic Spectrum Disorder，ASD）患者队列的大规模遗传学研究，揭示了一批ASD相关风险遗传位点和候选基因变异。进一步利用患者成体细胞重编程诱导多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cell,iPSC）的靶向分化技术，可以深入分析人群特定遗传变异的靶向效应机制，并在一定程度上克服了跨物种研究的遗传背景偏差所造成的转化应用局限。然而，基于人源化神经细胞模型对特定神经元亚类的遗传机制研究还相对缺乏。

师玲玲/张力/陈捷凯团队基于ASD患者队列研究发现的既往未报道SHANK2^Y29X基因突变，生物信息学预测这一突变导致SHANK2基因的SHANK2B转录本在翻译过程中提前生成一个终止密码子，阻碍了SHANK2蛋白的正常合成。团队基于该ASD患者家系分析、患者iPSC来源多亚类神经元分化培养模型及SHANK2B^Y29X KI基因敲入小鼠模型构建，创新性地发现：（1）SHANK2B^Y29X对SHANK2不同转录本产生差异性影响，进而选择性损害了ALDH1A1阴性多巴胺神经元早期发育；（2）通过患者来源iPSC细胞诱导分化模型和转基因小鼠模型，验证了SHANK2B^Y29X遗传变异在导致ASD相关社交障碍中的潜在作用。研究通过精确的分子调控和细胞研究技术，弥补了以往研究中对SHANK2功能特异性缺乏深入了解的不足，为未来针对特定神经发育障碍的干预策略提供了可能的分子靶点。

本研究得到了暨南大学苏国辉院士、周立兵教授，中南大学夏昆教授、郭辉教授，及海外合作教授的支持。本研究同时得到国家自然科学基金（81771222，31400922），广东省自然科学基金（2019A1515011316，2024A1515010690），高等学校学科创新引智计划（B14036）和广州市科技计划（202007030011）等项目的资助。

原文链接https://doi.org/10.1038/s41380-024-02578-6