杨甦/李晓江团队揭示HAP40在亨廷顿舞蹈症中的作用

发布时间:2024-05-18 发布单位:粤港澳中枢神经再生研究院


2024515日,暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨甦和李晓江团队在国际权威期刊Cell Death & Disease(一区TopIF 9.0)发表题为“HAP40 modulates mutant Huntingtin aggregation and toxicity in Huntington’s disease mice的研究论文 (https://www.nature.com/articles/s41419-024-06716-4)。研究团队通过在基因敲入小鼠模型中调控HAP40的表达改变了亨廷顿舞蹈症(Huntington’s diseaseHD)的病理进程,从而揭示了HAP40的生物学功能及其在HD疾病中发挥的重要作用。

HD是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病,属于多聚谷氨酰胺(polyglutaminepolyQ)疾病家族,由亨廷顿基因(HuntingtinHTT)一号外显子区域中的 CAG重复异常扩增(超过36次)所导致。HTT蛋白的分子量超过300kDa,可能与超过百种蛋白相结合并参与多种生物学过程。HAP40是目前已知与HTT蛋白结合最为紧密的蛋白之一。然而HAP40在生物体内的生物学功能及其在HD疾病中所扮演的角色至今尚不明确。

 研究团队首先在小鼠的不同脑区内比较了HTTHAP40蛋白的分布,发现HAP40的表达水平与可溶性HTT蛋白呈正相关,但与变异HTT聚集体呈负相关,提示HAP40参与调控变异HTT的聚集过程。进一步在HD基因敲入小鼠模型的脑内敲低HAP40的表达,发现可以促进变异HTT聚集体的形成并加剧神经元的损伤。与之相反,在HD基因敲入小鼠模型的脑内过表达HAP40能够抑制变异HTT聚集体形成并缓解HD的病理表型。在机制方面,研究团队发现HAP40特异性结合变异HTT蛋白,并促进其K48泛素化修饰从而被降解。综上,上述工作揭示了HAP40HD病程发展中发挥的重要作用,拓展了对于HD病理机制的认知,同时也为HD的临床治疗及药物开发提供了新的思路。

 暨南大学博士研究生陈来强和覃义阳为论文的共同第一作者;杨甦研究员和李晓江教授为共同通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划项目(2021YFA0805200),国家自然科学基金面上项目(3197095481901289),广东省科技厅项目2021ZT09Y007),广东省非人灵长类动物模型研究重点实验室(2020B121201006)等基金的支持。