阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是全球患病人数最多的神经退行性疾病，其典型病理特征是海马区和大脑皮层出现进行性的神经突触丢失。内质网应激（ER-stress）是AD的早期病理标志之一，然而ER-stress对AD疾病发生发展的作用和机制尚不明确。中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor, MANF）是一种非典型神经营养因子，同时也是ER-stress响应蛋白。以往研究显示，MANF对急性ER-stress的细胞模型具有保护作用，并且MANF的表达在AD患者脑内增加，然而MANF对AD病理的影响仍然未知。

2024年10月18日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨甦/李晓江团队在国际权威期刊Molecular Neurodegeneration（一区Top，IF 14.9）发表题为“Increased expression of mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) contributes to synapse loss in Alzheimer’s disease”的研究论文。研究团队发现MANF过表达会导致突触蛋白表达水平下降和突触数量减少，进而影响小鼠的学习和记忆功能。在AD小鼠模型中增加或降低MANF的表达会相应的加剧或缓解AD病理表型。这些结果与以往研究中MANF发挥神经保护功能的发现不同，提示MANF具有复杂的神经生物学功能，同时也揭示了ER-stress与AD发病机制的关联。

 本研究首先验证了MANF的表达水平在5xFAD小鼠和AD病人海马区中明显上升，并且MANF的表达与突触蛋白的表达呈负相关。接着通过行为学实验发现MANF转基因小鼠或AAV-MANF病毒海马区注射的小鼠学习记忆能力受损，焦虑水平上升。同时发现MANF转基因小鼠或AAV-MANF病毒海马区注射的小鼠海马区突触蛋白表达水平下降，突触数量明显减少，突触的电生理功能出现异常。通过对MANF转基因小鼠海马区组织进行转录组学和蛋白组学分析，找到了MANF的互作蛋白ELAVL2，MANF通过结合ELAVL2对突触相关基因的表达产生影响。最后在5xFAD小鼠海马区中进行MANF表达的调控，发现增加MANF表达加重5xFAD小鼠的突触丢失和学习记忆能力受损；而减少MANF则缓解5xFAD小鼠的突触丢失和学习记忆能力受损。

 综上所述，本研究首次发现MANF作为ER-stress响应蛋白在AD小鼠海马体表达升高会导致神经突触丢失，神经元功能异常，以及学习和记忆能力下降。并且揭示了该现象背后的潜在分子机制，即MANF结合并调控ELAVL2的功能，进而影响突触相关基因表达。以往研究显示MANF可以保护急性ER-stress导致的细胞损伤。本研究表明长期的、持续性的MANF表达上调可能特异性影响神经元的功能并导致退行性疾病，例如AD。另一方面，MANF作为非典型神经营养因子，正在尝试用来治疗帕金森病、视网膜变性等。MANF既可以通过未知的细胞膜受体调控细胞内信号通路活性，也在内质网内发挥功能。本研究提示MANF的神经保护功能可能主要通过细胞外途径实现，而其在细胞内的作用机制更加复杂。这对于开发基于MANF的疾病治疗方法有重要的指导意义。

 暨南大学博士研究生张怡然、陈秀生和陈来强为论文的共同第一作者；杨甦研究员为通讯作者；李晓江、李世华教授提供了指导和支持。本研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金，广东省科技厅项目等基金的支持。

全文链接：https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-024-00771-3